醫(yī)用藥品凍干機(jī)設(shè)備GMP驗證的步驟及內(nèi)容！

一、 制藥裝備的驗證

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂版）》關(guān)于第四章設(shè)備的要求摘抄如下：

第三十一條：設(shè)備設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。

第三十二條：與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

第三十三條：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。

第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

第三十五條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。

第三十六條：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。

第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。

制藥裝備主要圍繞以上七個方面展開實施驗證。對于驗證的信息可從國內(nèi)、國外相關(guān)資料信息獲得。

如：《制藥企業(yè)GMP管理實用指南》鄧海根主編，中國計量出版社出版；

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程》（國家藥品監(jiān)督局培訓(xùn)中心組織編寫）朱世斌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版。

《藥品生產(chǎn)驗證指南》由國家醫(yī)藥管理局推行GMP、GSP委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社出版。

《藥品GMP文件化教程》李鈞編著，朱世斌主審。中國醫(yī)藥科技出版社出版。

《無菌制藥工藝的驗證》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾蓋洛柯編，上海科學(xué)普及出版社出版。對制藥工藝驗證作了詳細(xì)介紹。與凍干機(jī)有關(guān)的驗證可參見對冷凍干燥工藝的驗證。

《制藥機(jī)械GMP技術(shù)（宣傳資料匯編）》由上海醫(yī)藥設(shè)計院，國家經(jīng)貿(mào)委制藥機(jī)械技術(shù)中心站出版式，傳遞蕞新國內(nèi)制藥機(jī)械GMP相關(guān)技術(shù)。

*曰美歐關(guān)于凍干藥品無菌要求的規(guī)定：

1） EU-GMP Annex1 9/’03改定

2） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

二、凍干機(jī)驗證：

   冷凍干燥技術(shù)因其具有在低溫度下進(jìn)行干燥，對于許多熱敏物質(zhì)不會發(fā)生變性或失去生物活力，且物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份損失小；在干燥過程中微生物的生長和酶的作用幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)；干燥后的物質(zhì)疏松多孔復(fù)水性好；制成品為干粉狀態(tài)，穩(wěn)定性好，易于長期保存其有效成份。因此凍干技術(shù)在制藥企業(yè)得到廣泛應(yīng)用。凍干機(jī)是凍干生產(chǎn)過程中的主要工藝裝備， 制品中的水分由它來去除。制品在凍干腔室內(nèi)的無菌狀態(tài)下完成干燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。

   由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過程的差異和一些行業(yè)的特殊要求，導(dǎo)致對制藥裝備有一些特別的要求。在這類要求中，尤其以藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）蕞為突出。《制藥裝備實施GMP指南》中第三篇《制劑機(jī)械》，第四章《粉針劑械與設(shè)備》，第九節(jié)《冷凍干燥機(jī)》（作者西南藥業(yè)股份有限公司 錢應(yīng)璞）中，圍繞凍干機(jī)怎樣來適應(yīng)GMP規(guī)范的要求，及凍干機(jī)的驗證作了詳細(xì)介紹。

   現(xiàn)有國內(nèi)凍干機(jī)的驗證主要結(jié)合國內(nèi)大型*制藥廠、外資企業(yè)、藥機(jī)廠的經(jīng)驗及進(jìn)口凍干機(jī)的相關(guān)驗證經(jīng)驗，再根據(jù)、國內(nèi)的相關(guān)資料匯總成驗證方案實施驗證。

   安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)一般由藥機(jī)廠和制藥廠共同完成。藥機(jī)廠通過運(yùn)行確認(rèn)，將凍干機(jī)調(diào)至適當(dāng)?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)，同時培訓(xùn)了用戶的人員，制藥廠的人員則通過運(yùn)行確認(rèn)學(xué)習(xí)了操作、曰常維護(hù)保養(yǎng)的技巧并進(jìn)行了驗收。

圖6-2凍干機(jī)驗證步驟

在此主要介紹凍干機(jī)驗證的設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）四部分內(nèi)容以供參考。

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1）設(shè)計確認(rèn)（DQ）：通常指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查。包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供應(yīng)廠商的選定。設(shè)計確認(rèn)被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素，因為設(shè)計方面的失誤往往會造成事后難以彌補(bǔ)的先天性缺陷。

    對于制藥設(shè)備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不可能全掌握，所以一般設(shè)計確認(rèn)采用兩種方式進(jìn)行，一種對于特別熟悉的設(shè)備可將設(shè)計思想、理念、達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)要求、使用條件告知藥機(jī)廠，待設(shè)計好后由雙方對設(shè)備進(jìn)行預(yù)確認(rèn)。另一種對不熟悉的設(shè)備可將使用條件，要求達(dá)到的性能指標(biāo)告知藥機(jī)廠，委托藥機(jī)廠設(shè)計確認(rèn)。

    設(shè)計凍干機(jī)時，首先要考慮到目的和要求，技術(shù)性能要有一定的*性、滿足合同要求的各項指標(biāo)，從選材、設(shè)計結(jié)構(gòu)、各系統(tǒng)性能方面確認(rèn)是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP的要求。

表6-3

2）安裝確認(rèn)（IQ）：主要是指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。

      IQ1（作為藥機(jī)廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：在公司進(jìn)行安裝確認(rèn)，確保機(jī)器各部件、系統(tǒng)按設(shè)計圖紙要求組裝,以達(dá)到設(shè)備的性能要求，保證設(shè)備調(diào)試運(yùn)行正常。

IQ2（作為制藥廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：

      1、 凍干機(jī)所提供技術(shù)資料的核查，（如設(shè)備、儀表、材料的合格證書、設(shè)備總圖、操作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，）確認(rèn)是否齊全，并根據(jù)所提供的資料對設(shè)備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同一致。

       2、 設(shè)備的安裝檢查：設(shè)備的安裝位置是否合適，配套的公用工程、管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。

表6-4 安裝確認(rèn)

3）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的各種運(yùn)行試驗及文件化工作。

安裝確認(rèn)合格后再進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn),按調(diào)試程序?qū)C(jī)器進(jìn)行調(diào)試后,按凍干機(jī)操作規(guī)程操作確認(rèn)凍干機(jī)空載各項技術(shù)指標(biāo)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動。

表6-5運(yùn)行確認(rèn)

4）性能確認(rèn)（PQ）：就生產(chǎn)工藝而言常指模擬生產(chǎn)試驗。

    通過模擬生產(chǎn)考察凍干機(jī)運(yùn)行的可靠性、主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性，證明凍干機(jī)是否達(dá)到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗。性能確認(rèn)時至少應(yīng)草擬好有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和批生產(chǎn)草案，按草案的要求操作設(shè)備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄運(yùn)行參數(shù)。

    在我公司（藥機(jī)廠）凍干機(jī)通常用水代替制品進(jìn)行蕞大捕水量試驗。

    在制藥廠根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)設(shè)計工藝運(yùn)行條件，所用原料多數(shù)情況下可用替代品替代，且模擬生產(chǎn)至少應(yīng)重復(fù)三次。但對于已使用過同類凍干機(jī)，且凍干機(jī)運(yùn)行較穩(wěn)定，人員已有一定同類設(shè)備實際運(yùn)行經(jīng)驗的生產(chǎn)線，也可跳過模擬生產(chǎn)，直接進(jìn)行試生產(chǎn)。

表6-6 性能確認(rèn)

5）產(chǎn)品驗證（PV）：指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多樣品，包括半成品及環(huán)境監(jiān)控（必要時）的樣品，并需對試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察試驗。

    除以上提到的驗證內(nèi)容外，凍干機(jī)還有一些要求更加詳盡的驗證內(nèi)容：如對凍干機(jī)滅菌效果的驗證；在位清洗驗證；氣體過濾器性能驗證；控制程序驗證；凍干曲線驗證等等，有關(guān)內(nèi)容可參見相關(guān)資料。

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